Virgil Thomson escuchó a Leontyne en la Juilliard y la seleccionó para una reposición de su ópera Four Saints in Three Acts realizada en 1952 tanto en París como en Nueva York. Inmediatamente después cantó el rol de Bess en una memorable producción de Porgy and Bess que realizó una gira por los Estados Unidos y Europa, realizando entonces sus debuts en Chicago, Viena, Milán, Berlín y París.

En 1953 realizó el estreno de las Hermit Songs de Samuel Barber en la Biblioteca del Congreso con el compositor al piano. Al año siguiente realizó su recital debut en Nueva York y sus primeras apariciones con la Sinfónica de Boston (con Charles Munch) y la Orquesta de Filadelfia (con Eugene Ormandy). En 1955 fue la primera cantante negra en interpretar un rol operático principal en televisión. Actuó entonces como Tosca con la NBC Opera Company y esto condujo a que fuera invitada a la Opera de San Francisco. Allí cantó Madame Lidoine en el estreno americano de El Diálogo de las Carmelitas de Poulenc y también realizó su primera Aida en 1957. Posteriores presentaciones con la American Opera Society y la Sinfónica de San Francisco llamaron la atención del público.

Una secuencia de debuts europeos comenzó en 1958 con su interpretación de Pamina en una producción de La Flauta Mágica realizada por la Opera Estatal de Viena y con una posterior Aida en el mismo escenario. Ese año actuó como Aida en el Covent Garden y en la Arena de Verona. En 1959 vino su debut en el Festival de Salzburgo como Doña Ana en Don Giovanni, así como con la Opera Lírica de Chicago y la Filarmónica de Viena. En 1960 apareció por primera vez en La Scala de Milán como Aida y en el Festival de Berlín.

Un muy esperado debut en el Metropolitan tuvo lugar el 27 de enero de 1961 como Leonora en El Trovador. Una ovación de 42 minutos en el final marcó todo un record en la historia del teatro. El mismo rol fue elegido para su retorno al Festival de Salzburgo un año después. En 1966 interpreta el rol principal en el estreno de la ópera Anthony and Cleopatra de Samuel Barber encargada para la apertura del nuevo Metropolitan en el Lincoln Center.

Su carrera también contempla la actuación en otras obras de Monteverdi, Haendel, Tchaikovsky, Mozart, Verdi y Puccini. Entretanto, su repertorio en discos se extiende hasta música de Berlioz, Bizet, Falla y Strauss, incluyendo dos registros del Réquiem de Verdi, colaborando con directores como Karajan, Munch, Reiner y Solti. Leontyne se retiró de la escena operática en 1985 después de una producción televisada de Aida en el Metropolitan, pero continuó actuando en conciertos y en recitales.

Entre otros galardones ha recibido la Medalla Presidencial de la Libertad en 1965, el Kennedy Center Honors for Lifetime Achievemente in the Arts en 1980 y la Medalla Nacional de Arte en 1985, así como numerosos doctorados honorarios y premios de todo el mundo.

Price apareció por última vez en 1985, cantando Aida en el Met. Sin embargo, en septiembre de 2001 salió de su retiro para cantar en el Carnegie Hall un concierto en memoria de las victimas de los ataques a las Torres Gemelas.

Leontyne Price vive en el Greenwich Village en la ciudad de New York.