Estudió violín con su padre, Antonio Cervetto y Giacomo Costa, así como composición con Ghiretti y Paer en Parma.

Hasta 1810, el interés de Paganini se centró en conseguir algún puesto. Después de presentarse en Livorno y Modena, se trasladó a Lucca y se dedicó por un tiempo a la composición, la enseñanza y la dirección de la orquesta de la corte. Cuando esta agrupación se disolvió en 1808 decidió concentrarse en su carrera como “artista libre” y a desarrollar su particular habilidad para demostrar el talento que poseía.

Determinado a conquistar Milán, considerado el centro cultural italiano de la época, llegó a la ciudad en 1813 y presentó Le Streghe (Las brujas), una obra basada en un tema de Süssmayr que se estrenó en La Scala con gran éxito. Similar suceso tuvo en los siguientes dos meses cuando realizó once conciertos en Milán. Tan importante como Le Streghe fue la serie de Caprichos, 24 obras para violín solo que Paganini escribió inspirado por una colección de Locatelli y que exploran cada aspecto de la técnica del violín. Pero más que ejercicios son verdaderos estudios cuya influencia no sólo afectó a violinistas sino también a intérpretes de otros instrumentos y a compositores.

Si bien Paganini logró renombre nacional, gracias al suceso de sus conciertos en Milán y otras ciudades italianas, pasaron quince años antes de que decidiera iniciar una carrera internacional. Al parecer no se sentía bien preparado para enfrentar al público de las capitales culturales europeas, ya que tenía que demostrar que no se trataba solamente de un mago de la técnica, sino además de un compositor capaz y creativo. Hasta entonces sus recitales incluían conciertos de Viotti y de Kreutzer, pero antes de incursionar en el extranjero compuso sus obras para violín basadas en temas de las populares óperas de Rossini y los primeros tres conciertos para violín, el N°1 en 1819 y tanto el N°2 como el N°3 en 1826. En todo este periodo Paganini se vio afectado por enfermedades que le dieron aquel aspecto cadavérico que pronto le caracterizaría. La primera le atacó en 1822 y la segunda en 1826. Precisamente aprovechó esas ocasiones para componer y poco después de mejorarse estrenó en 1827 el más famoso de sus conciertos, el segundo, conocido como La Campanella por emplear una pequeña campanilla durante el tema recurrente del rondó final.

El año 1828 Paganini comenzó a cosechar triunfos fuera de Italia con 14 presentaciones en Viena entre marzo y julio. El público quedó fascinado, el emperador le nombró virtuoso de cámara de la corte y se le otorgó una medalla. Sin embargo, una posterior estadía en Praga no fue tan auspiciosa, primero debido a dos operaciones que se le practicaron para remover toda su dentadura, y luego, a causa del moderado éxito económico y artístico de los seis conciertos presentados en diciembre.

Desde 1829 a 1831 Paganini viajó por Alemania, retomó el camino del éxito y las ganancias, logró una mejor recepción de la crítica y conoció a figuras como Goethe y Spohr. Ninguno se sintió impresionado y mientras Spohr consideró su estilo como una extraña mezcla de genio consumado y carencia de gusto, Heine le admiró en Hamburgo y Schumann en Frankfurt. El joven Ernst le siguió de ciudad en ciudad para absorber su estilo y copiar sus trabajos aún no publicados, mientras que Karl Guhr editó un análisis profesional de su arte.

En 1831 Paganini arriba a París y encuentra simultáneamente triunfos y hostilidad. Al principio la recepción del público y la crítica fue entusiasta, tanto por su talento virtuosístico como por el empleo de los elementos de la escuela de violín francesa. Sin embargo, cuando el artista rehusó tocar en un concierto de beneficiencia, la prensa comenzó una campaña que reavivó los rumores más calumniantes y el público le convirtió en un miserable avaro. En mayo de ese año Paganini viajó a Inglaterra y nuevamente encontró a la prensa en su contra, claro que esta vez era por el alto costo de las entradas para sus conciertos. El hecho es que el primero se suspendió, los precios se redujeron y en junio el violinista debutó en la escena londinense. En 1831 realizó 18 presentaciones en Londres, 22 en Irlanda, 23 en Escocia y 49 en provincias británicas.

Después de un breve viaje a París a París en la primavera de 1832, retornó a Inglaterra para ofrecer otros 11 conciertos en Londres y algunos en el sur. Pasó el invierno inactivo en París y en el verano de 1833 volvió a Londres, pero esta vez la asistencia fue mediocre y la prensa siguió mortificándole como miserable a pesar de que ayudó en todo tipo de campañas de caridad.

Después de la pobre recepción obtenida en sus últimas giras por Inglaterra, los Países Bajos y Francia, la carrera internacional de Paganini declinó y llegó a su fin en 1834. Habían sido seis años de viajes por el extranjero amasando fortuna y fama, pero resintiendo su salud, y ahora retornaba con amargura a su patria. Sin embargo, a su llegada a Italia, se presentó en Parma, Piacenza y Génova recibiendo toda clase de honores. Se estableció en Parma y tomó el cargo de director musical para revitalizar a la orquesta ducal.

Lamentablemente su carácter y las intrigas cortesanas se conjugaron para frustrar su esfuerzo y se vio obligado a renunciar en diciembre de 1836. En junio de 1837 Paganini se embarcó en una nueva aventura, respaldó un casino en París, llamado Casino Paganini, el que proporcionaría entretención musical junto con oportunidades para jugar. Viajó a la capital francesa para supervisar los asuntos y permaneció allí hasta diciembre de 1838.

En octubre cayó enfermo y perdió la voz, así que desde entonces tuvo que comunicarse escribiendo. A pesar de su presencia no logró salvar el casino, cuyas operaciones estaban violando la ley, y tuvo que cerrar después de dos meses. Y aunque Paganini tuvo considerables pérdidas, poco antes de dejar París asistió a un concierto de Berilos y le entregó al joven una generosa cantidad de dinero.

No obstante los esfuerzos de diversos especialistas, la salud de Paganini fue deteriorándose continuamente y al momento de morir estaba embarcado en varios proyectos, entre otros, distribuir instrumentos de cuerdas, escribir un método de violín que acortara su periodo de estudio y efectuar una serie de presentaciones interpretando los cuartetos finales de Beethoven y de Spohr. Paganini falleció el 27 de mayo de 1840, pero el obispo de Niza negó el permiso para su entierro y su ataúd permaneció varios años en un sótano.

La fama que se había tejido alrededor de su persona y su talento, forjados en un posible pacto con el demonio, fue determinante en esta decisión eclesiástica, sobretodo debido a que el propio Paganini rehusó acercarse a la Iglesia y desmentir aquellos comentarios. Solamente en 1876 fue permitido el funeral y sus restos se transfirieron al cementerio en Parma. Al momento de fallecer Paganini poseía 22 valiosos instrumentos, incluyendo 11 Stradivari entre violines, violas y cellos, así como violines Amati y Guarneri (de hecho su preferido era un Guarneri del Gesu de 1742).

Aunque la personalidad, el magnetismo y la mística de Paganini fueron inimitables, los aspectos puramente técnicos de su interpretación fueron rápidamente analizados y copiados. De sus contemporáneos, Ernst llegó a ser su imagen más cercana, mientras que Berrito y Vieuxtemps fueron tan influidos, como otros representantes de la tradición franco-belga establecida por la escuela de Viotti. En Alemania, sin embargo, la oposición de Spohr retardó el progreso de la ejecución del violín en la región. Pero los principales admiradores de Paganini fueron intérpretes y compositores no violinistas, siendo Chopin, Liszt, Schumann y Brahms sólo algunos.